2024年9月25日，上海科技大学的张辉教授、同济大学的唐娟教授以及复旦大学的刘琛教授在《Circulation》（影响因子=355）杂志上联名发表了题为“印迹基因PW1的激活促进缺血性损伤后心脏纤维化”的研究论文。研究结果表明，印记基因PW1的激活在缺血性损伤后促进了心脏纤维化的进程。南模生物为该研究提供了Pw1CreER-2A-eGFP和PDGFRa-CreER小鼠模型。

印记基因是一种特殊基因，仅表达来自父母一方的等位基因，其调控机制主要包括DNA甲基化和组蛋白修饰等因素。近年来的研究显示，印记基因在多种生物学过程中发挥着重要作用，尤其在胚胎心脏发育和先天性心脏病的发生中起着关键作用。然而，现有研究对此类基因在成年心脏损伤后的再生和修复过程的参与尚不多见。

心脏纤维化的特点是心肌细胞外基质（ECM）的过度沉积，因此成为心脏疾病治疗的重要目标。PW1（父系表达基因3）作为一个由父系等位基因表达的印记基因，在核苷酸合成的关键途径——从头嘌呤生物合成（DNPB）中扮演重要角色。然而，PW1及DNPB在心肌缺血时心肌成纤维细胞产生ECM中的作用尚不明确。

在正常成年小鼠中，Pw1仅表达父本等位基因。为了评估Pw1的父本和母本等位基因的表达情况，研究团队构建了Pw1CreER-2A-eGFP（Pw1CreER）小鼠。通过与Rosa26-loxp-stop-loxp-tdTomato（R26-tdTomato）报告小鼠交配，成功获得了特定的研究模型。结果显示，在Pw1CreER/m+;R26-tdTomato小鼠的多个器官中均观察到强烈的tdTomato信号，且心房中tdTomato的表达水平高于心室，而在Pw1+/mCreER;R26-tdTomato小鼠的器官中则未检测到tdTomato信号，表明正常成年小鼠中仅有父本等位基因活跃。

接下来，研究人员探讨了在通过结扎左前降支（LAD）冠状动脉诱导的心肌梗死（MI）模型中Pw1等位基因的表达情况。结果显示，梗死区域存在大量eGFP+细胞，说明父本Pw1等位基因在损伤部位被激活。免疫荧光染色进一步确认，eGFP主要在梗死区域的PDGFRa+成纤维细胞中表达。随后，母本等位基因在梗死区域的PDGFRa+成纤维细胞中同样被激活，表明在MI后，两个Pw1等位基因均被激活。

考虑到Pw1在损伤区域的表达上调，研究团队又对Pw1在MI后心脏修复中的功能进行了研究。通过评估Pw1p+/m+（野生型）、Pw1p+/mCreER（母本失活）、Pw1CreER/m+（父本失活）和Pw1CreER/mCreER（Pw1KO）小鼠的心脏功能，发现Pw1pCreER/m+和Pw1KO小鼠在心脏功能方面得到了改善。而在Pw1p+/mCreER小鼠中未观察到显著改善。

通过天狼星红染色结果显示，Pw1pCreER/m+和Pw1KO小鼠的替代和间质纤维化区域较小。此外，分析多种ECM基因表达时，发现PW1缺失小鼠中多个纤维化相关基因表达明显下调，提示PW1缺失有助于降低心肌纤维化程度并改善心脏功能。

研究还发现，PW1通过调节DNPB途径中的关键酶PFAS的表达来影响ECM的生成，这一发现为理解心梗后心脏纤维化机制提供了新视角，而PW1及其下游的PFAS可能成为未来治疗缺血性心脏病的重要靶点。

总之，在这项研究中，发现心肌缺血降低了Pw1基因印迹的DNA甲基化，导致梗死区域内成纤维细胞中两个Pw1等位基因的激活。缺失Pw1能够减轻心肌纤维化，改善心功能。通过对PW1及其调控路径的深入研究，为心血管疾病的临床治疗提供了新的潜在策略。

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